РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЙ ДОБАВКИ OYOX В УСТРАНЕНИИ ДЕФИЦИТА БЕЛКОВ СИРТУИНОГО ТИПА (SIRT1, SIRT3, SIRT6)

Аннотация: в статье показано, что дефицит белков сиртуинового типа негативно сказывается, как на состоянии отдельных метаболических процессов, так и на состоянии организма в целом. Белки SIRT1, SIRT3, SIRT6 тесно взаимосвязаны и механизм их действия во многом переплетается. Рассмотрены особенности связи указанных белков сиртуинового типа с процессами старения, клеточной смерти, иммунного ответа и метаболических реакций.

Показано, что важная роль в устранении дефицита белков сиртуинового типа (SIRT1, SIRT3, SIRT6) отводится биологически активной добавке OYOX. В ходе многоцентрового открытого рандомизированного исследования эффективности и достоверности клинических эффектов, безопасности, иммуногенности OYOX на людях по протоколу добровольных испытаний, было доказано, что биологически активная добавка OYOX выступает в качестве естественного активатора SIRT1; SIRT3; SIRT6 и может рассматриваться как часть программы поддержания здоровья.

Ключевые слова: сиртуины, белки сиртуинового типа, SIRT1, SIRT3, SIRT6, старение, долголетие, биологически активные добавки, OYOX.

ФИО, должность (на английском)

Город, учреждение

ROLE OF DIETARY SUPPLEMENTS OYOX IN ELIMINATION OF SIRTUINE PROTEIN DEFICIENCY (SIRT1, SIRT3, SIRT6)

Abstract: the article shows that the deficiency of sirtuin-type proteins has a negative effect on both the state of individual metabolic processes and the state of the body as a whole. Proteins SIRT1, SIRT3, SIRT6 are closely interconnected and their mechanism of action is largely intertwined. The peculiarities of the relationship of the indicated proteins of the sirtuin type with aging processes, cell death, immune response and metabolic reactions are considered. It has been shown that an important role in eliminating the deficiency of sirtuin-type proteins (SIRT1, SIRT3, SIRT6) is played by the dietary supplement OYOX.

In the course of a multicenter, open, randomized study of the efficacy and reliability of clinical effects, safety, immunogenicity of OYOX in humans according to a voluntary trial protocol, it was proved that the dietary supplement OYOX acts as a natural activator of SIRT1; SIRT3; SIRT6 and can be considered as part of a health maintenance program.

Key words: sirtuins, sirtuin-type proteins, SIRT1, SIRT3, SIRT6, aging, longevity, dietary supplements, OYOX.

Сиртуины (англ. sirtuins или Silent Information Regulator, SIRT) — семейство эволюционно консервативных НАД-зависимых белков, обладающих деацетилазной или АДФ-рибозилтрансферазной активностью. Название семейству дано в честь одного из представителей – белка SIRT. Сиртуины обнаружены у многих живых организмов, от бактерий до млекопитающих, и вовлечены в регуляцию важных клеточных процессов и метаболических путей.

Сиртуины составляют третий класс гистоновых деацетилаз, требующих для протекания реакции НАД⁺ в качестве кофактора, что является принципиальным отличием от гистоновых деацетилаз классов I и II [2].

         Биологическая роль сиртуинов. Традиционно принято рассматривать сиртуины в тесной связи с процессами старения, клеточной смерти, иммунного ответа и метаболических реакций.

         Сиртуины и процессы старения. Роль сиртуиновых белков изучена в эксперименте. В качестве экспериментальной модели широко используются дрожжевые клетки. Было показано, что при повышенной экспрессии белков, кодируемых геном Sir2, наблюдается повышенная способность клеток к делению. При этом характерной чертой является регуляция процессов деления посредством эпигенетических механизмов, то есть, для процессов деления требуется меньшая степень конденсации хроматина. Тем не менее, непосредственного участия в устранении повреждений ДНК не наблюдается. Также в экспериментальных моделях было показано, что аналогичные процессы характерны для всех млекопитающих, в том числе, человека. Однако у человека подобные функции выполняет белок SIRT1, который является функциональным аналогом дрожжевого гена Sir2 [4].

Сиртуины непосредственно связаны с процессами клеточного старения. В основе старения лежит постепенная утрата белками-сиртуинами своей функции, связанной с регуляцией процессов деления клеток. Механизм клеточного старения связывают с двумя основными процессами.

Суть первого процесса состоит в том, что сиртуины деацетилируют гистоны по остаткам лизина. В результате происходит конденсация хроматина, в результате чего выключается продукция тех белков и генов, которые в данный момент времени не нужны клетки, и даже оказывают негативное воздействие. Это позволяет поддерживать функциональное состояние клетки и предотвращает преждевременное старение. Выключение подобных регуляторных механизмов приводит к нарушению процессов клеточного деления, накапливаются продукты синтеза белков и экспрессии генов, которые оказывают негативное воздействие на клетку. В результате происходит клеточное старение, гибель клетки [5].

Второй механизм регуляции направлен на предотвращение повреждений ДНК. В норме белки сиртуинового типа немедленно локализуются в месте повреждения ДНК и обеспечивают репарационные процессы, в результате которых ДНК восстанавливается. В результате происходит повторная активация поврежденных генов, их включение в регуляторные и обменные процессы. Однако при нарушении функции сиртуинов, при их дефиците, скорость репарационных процессов снижается, в клетке накапливается большое количество поврежденных ДНК, что приводит к старению и гибели клетки [6].

В организме человека белки сиртуинового ряда выполняют обе функции. Это обеспечивает гомеостаз – стабильность внутренней среды. Однако с возрастом одна из функций постепенно утрачивается. В большинстве случаев увеличивается количество свободных радикалов, в связи с чем происходит интенсивное повреждение ДНК. Соответственно, сиртуиновые белки переключаются на обеспечение репарационных процессов. При этом происходит активация генов, иногда избыточная. Репарационным процессам могут подвергаться и другие белки, активация которых не нужна клетке. Чрезмерная активация генов приводит к преждевременному клеточному старению [5].

Сиртуины и клеточная смерть. Сиртуины действуют несколькими способами [7]:

— белки сиртуинового типа подавляют транскрипционную активность гена р53, который выступает в качестве опухолевого супрессора, запуская процессы апоптоза. В результате апоптоза клетка погибает, ее бесконтрольное размножение, а соответственно, и опухолевый рост, невозможны. При дефиците белков сиртуинового типа, в частности, SIRT1, активность данного гена резко снижается, в результате чего снижается способность к апоптозу, а соответственно, возрастает риск злокачественной трансформации клеток, происходит опухолевый рост.

— Ku70, деацетилированный SIRT1 и SIRT3, связывает про-апоптотический митохондриальный фактор Bax, что ингибирует апоптоз.

— Поли(АДФ-рибоза)-полимераза (ПАРП) использует НАД+, что постепенно приводит к клеточной гибели; SIRT1 деацетилирует и ингибирует ПАРП.

— Деацетилирование HSF1 – транскрипционного фактора, защищающего клетки от теплового шока и неправильно свернувшихся белков, играет важную роль при выживании клеток в условиях теплового шока. SIRT1 деацетилирует HSF1, повышая его сродство к ДНК.

— SIRT1 деацетилирует транскрипционные факторы FOXO, индуцируя тем самым стресс-устойчивые белки, что приводит к тому, что клеточный цикл приостанавливается, а количество активных форм кислорода снижается [5].

Сиртуины и NF-κB. NF-κB – универсальный транскрипционный фактор, контролирующий экспрессию генов, отвечающих за клеточное старение, иммунный ответ. SIRT6, связавшийся с субъединицей RELA фактора NF-κB, приближается к промоторам генов, экспрессию которых регулирует NF-κB, и там деацетилирует гистон H3 по девятому остатку лизина. Деацетилирование гистона способствует конденсации хроматина и, следовательно, ослабляет действие NF-κB. В клетках же с низким уровнем SIRT6 гиперацетилирование гистона H3 приводит к тому, что субъединица RELA более прочно связывается с промотором, NF-κB усиливает экспрессию генов с данного промотора, что приводит к клеточному старению и апоптозу [6]. Таким образом, SIRT6, ослабляя действие NF-κB, ингибирует тем самым клеточное старение.

NF-κB взаимодействует также и с SIRT1, который деацетилирует RELA-субъединицу NF-κB по остатку Lys 310, тем самым ослабляя NF-κB-сигнальный каскад. Амилоиды в клетках людей, страдающих болезнью Альцгеймера, усиливают ацетилирование RELA-субъединицы в микроглии мозга, активируя тем самым NF-κB. SIRT1 же деацетилирует NF-κB, защищая таким образом нейроны [7].

Роль сиртуинов в метаболизме. Сиртуины принимают участие в энергетическом метаболизме: с помощью таких посредников, как AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа) и киназы B1 печени, SIRT1 и SIRT3 регулируют соотношение АМФ/АТФ в клетке; SIRT1 также очень чувствителен к соотношению окисленной и восстановленной форм НАД, что важно для создания градиента протонов, который, в свою очередь, используется в реакции окислительного фосфорилирования при синтезе АТФ [5].

Также было показано, что SIRT3 активирует такие центральные регуляторы цикла трикарбоновых кислот, как глутаматдегидрогеназа и изоцитратдегидрогеназа. SIRT5 деацетилирует цитохром C, участвующий в метаболизме кислорода [8].

Сиртуины оказывают влияние и на метаболизм глюкозы. Когда концентрация глюкозы в клетке достаточно большая, PGC-1α – транскрипционный коактиватор, регулятор генов, вовлеченных в метаболизм энергии, — находится в неактивном, ацетилированном состоянии. В ответ на понижение концентрации глюкозы SIRT1 деацетилирует PGC-1α. Его активация активирует процесс глюконеогенеза и подавляет гликолиз [9]. SIRT1 может воздействовать на PGC-1α также посредством AMPK, FOXO1, STAT3.

Также сиртуины играют важную роль в липидном обмене и образовании жировых клеток [5].

Проявления и последствия дефицита белков сиртуинового типа (SIRT1, SIRT3, SIRT6).

Дефицит белков сиртуинового типа негативно сказывается, как на состоянии отдельных метаболических процессов, так и на состоянии организма в целом. Белки SIRT1, SIRT3, SIRT6 тесно взаимосвязаны и механизм их действия во многом переплетается. Однако отдельно можно выделить ряд эффектов, связанных с дефицитом каждого отдельного типа белка.

Дефицит SIRT1 существенно сокращает скорость деления клеток, снижает скорость эпигенетических механизмов, что отражается в замедлении репарационных процессов, снижении скорости заживления повреждений, снижении регенерации тканей. Существенно снижается способность организма к выключению неактивных генов, к устранению повреждений ДНК. При этом резко возрастает количество свободных радикалов, развивается оксидативный стресс, что приводит к преждевременному старению и гибели клеток / тканей. Также дефицит данного типа белка может приводить к подавлению транскрипционной активности опухолевого супрессора р53, в результате чего нарушаются процессы апоптоза клеток, наступает опухолевый рост.

Снижается способность белка к деацетилированию HSF1, в результате чего возрастает риск гибели клеток от теплового шока накапливается количество неправильно свернувшихся белков. Снижается число стресс-устойчивых белков, в результате чего происходит приостановка клеточного цикла, а также существенно снижается количество активных форм кислорода. Это увеличивает риск развития оксидативного стресса, приводит к преждевременному клеточному старению. Также на фоне дефицита белка может существенно повыситься концентрация глюкозы в крови, в связи с чем резко возрастает риск развития сахарного диабета, метаболических нарушений [8].

Дефицит белков SIRT3 связан с нарушением нейронной сети и ослаблением сигнального каскада, нарушением метаболических процессов в нейроглии, в результате чего повышается риск развития нейродегенеративных заболеваний. Зачастую дефицит данного белка ассоциирован с болезнью Альцгеймера. Также нарушается соотношение АМФ / АТФ в клетках, в результате чего нарушаются все процессы окислительного фосфорилирования, снижается скорость синтеза АТФ. Соответственно, снижается энергетический потенциал клетки, нарушаются метаболические процессы. На фоне дефицита белка происходит ингибирование регуляторов цикла трикарбоновых кислот, нарушается метаболизм кислорода [9].

Дефицит белков SIRT6 приводит к нарушению иммунного ответа, в результате чего повышается риск развития инфекционных заболеваний, возрастает риск злокачественной трансформации клеток, увеличивается вероятность развития оксидативного стресса, что приводит к преждевременному старению. Кроме того, на фоне дефицита данного типа белков нарушается липидный обмен, возрастает риск развития атеросклероза, метаболических нарушений [8].

Роль биологически активной добавки OYOX в устранении дефицита белков сиртуинового типа (SIRT1, SIRT3, SIRT6).

Биологически активные добавки (БАДы) представляют собой добавки, направленные на предотвращение дефицита определенных веществ в организме. Это понятие возникло в смежной области между диетологией и фармакологией. БАДы по своей структуре представлены концентратами биологически активных компонентов. Их получают из растительного, животного, минерального сырья. Используется преимущественно метод химического синтеза веществ. Полученные методом химического синтеза вещества аналогичны их естественным аналогам.

Часто БАДы путают с пищевыми добавками, однако они таковыми не являются. Они занимают промежуточное положение между пищевыми продуктами и лекарственными средствами. В норме биологически активные вещества поступают в организм с пищей. Однако пище не может удовлетворить потребность организма во всех биологически активных компонентах, каким бы рациональным не было питание. Кроме того, для того, чтобы обеспечить потребность организма во всех биологически активных компонентах, необходимо увеличить объем пищи до таких размеров, которые приведут к неизбежному развитию ожирения и атеросклероза. Это определяет необходимость введения в организм искусственно синтезируемых добавок, что позволит восполнить дефицит веществ [1].

Важная роль в устранении дефицита белков сиртуинового типа (SIRT1, SIRT3, SIRT6) отводится биологически активной добавке OYOX [3]. В качестве основного действующего вещества выступает комплексная молекула «CYC-8» содержащая циклоастрагенол. В состав молекулы входят такие компоненты, как ресвератрол, 5НТР, фосфатидилсерин, селексен/органический селен. Для увеличения биодоступности молекулы используется транспортная система L-теанин. В процессе синтеза молекула подвергалась воздействию слабого комбинированного магнитного поля в режиме параметрического резонанса, что способствовало повышению активности и биодоступности препарата. Также в состав входит витамин С, который выступает в качестве антиоксиданта. Препарат упакован в специальную капсулу, которая растворяется в тонком кишечнике, что повышает усвояемость препарата [3].

Оценка эффективности OYOX в устранении дефицита белков сиртуинового типа. Было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование эффективности и достоверности клинических эффектов, безопасности, иммуногенности OYOX на людях по протоколу добровольных испытаний. Естественный активатор SIRT1; SIRT3; SIRT6 как часть программы поддержания здоровья [3].

Цель — оценить клинические эффекты OYOX.

Задачи исследования:

1. Определить длину теломер (материал исследования – лимфоциты, гранулоциты. Метод исследования – FlowFISH).
2. Изучить лейкоцитарную формулу, иммунные показатели (материал исследования – периферическая кровь. Методы исследования – общий анализ крови, иммунограмма).
3. Исследовать основные биохимические показатели (в первую очередь обращали внимание на уровень холестерина, глюкозы. Метод исследования – биохимический анализ крови.
4. Оценить функциональное состояние почек, печени, эндокринной и сердечно-сосудистой систем, костей и кожи. В ходе исследования участники были разделены на 2 группы: экспериментальную и контрольную. Участники экспериментальной группы (52%), принимали OYOX, участники контрольной группы (48%) — принимали плацебо. Обработка данных проводилась при помощи нейросети ATECH. Сравнительные результаты исследования, проведенного до начала приема препарата и спустя 2 месяца, представлены в таблице 1.

Таблица 1. – Результаты исследования OYOX

Результаты исследования эффективности OYOX. Как видим из представленных данных, в группе людей, принимающих OYOX, результаты существенно улучшились. Об этом говорит достоверно значимое снижение процента коротких теломер, а также существенное снижение процента стареющих цитотоксических клеток (CD8+/CD28-) T-клеток (на 1,5% через 2 месяца после приема). В процессе исследования были показаны результаты, указывающие на нормализацию показателей липидного и углеводного обмена. Через 2 месяца были достигнуты следующие результаты: гликозилированный гемоглобин (HbA 1%) 4,9 % (p=0,01), общего холестерина 5,7 ммоль/л (p=0,003) липопротеинов низкой плотности(LCL-C)- 3,82 ммоль/л (p=0,0021) гомоцистеина-3,4 ммоль/л (p=0,001).

         Заключение

Сиртуины — семейство эволюционно консервативных НАД-зависимых белков, обладающих деацетилазной или АДФ-рибозилтрансферазной активностью. Традиционно принято рассматривать сиртуины в тесной связи с процессами старения, клеточной смерти, иммунного ответа и метаболических реакций. Дефицит белков сиртуинового типа негативно сказывается, как на состоянии отдельных метаболических процессов, так и на состоянии организма в целом. Белки SIRT1, SIRT3, SIRT6 тесно взаимосвязаны и механизм их действия во многом переплетается.

Важная роль в устранении дефицита белков сиртуинового типа (SIRT1, SIRT3, SIRT6) отводится биологически активной добавке OYOX. Ядром состава OYOX является ключевая комплексная молекула «CYC-8» содержащая циклоастрагенол «CYC-8».

Было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование эффективности и достоверности клинических эффектов, безопасности, иммуногенности OYOX на людях по протоколу добровольных испытаний. Было доказано, что биологически активная добавка OYOX выступает в качестве естественного активатора SIRT1; SIRT3; SIRT6 и может рассматриваться как часть программы поддержания здоровья.

Список литературы

1. Беспалов В.Г., Некрасова В.Б. Биологически активные добавки к пище и возможности их использования в профилактической медицине // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. – 2001. — №3-4. – С. 196-201.
2. Дубовцева И.Ю., Аксененко М.Б., Рукша Т.Г. Роль сиртуина 1 в регуляции клеток меланомы // Сибирский онкологический журнал. – 2019. — № 18(6). – С. 82–89. – doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-6-82-89.
3. OYOX – повышение противовирусных функций: Режим доступа: https://kandidat5.ru/oyox-povyshenie-protivovirusnyh-funktsij/ (дата обращения – 07.12.2020).
4. Brian J North, Eric Verdin. Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases //Genome Biol. – 2014. — №5(5). – Р. 224.
5. Chahirou Y., Mesfioui A., Ouichou A., Hessni A. Адипокины: механизмы метаболических и поведенческих расстройств // Ожирение и метаболизм. — 2018. — Т.15. — №. 3 — С. 14-20. doi: 10.14341/OMET9430
6. Chen J, Zhou Y, Mueller-Steiner S, Chen LF, Kwon H, Yi S, Mucke L, Gan L. SIRT1 protects against microglia-dependent amyloid-beta toxicity through inhibiting NF-kappaB signaling // J Biol Chem. – 2015. — №280(48). – Р. 64-74.
7. Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, Damian M, Berber E, Lin M, McCord RA, Ongaigui KC, Boxer LD, Chang HY, Chua KF. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span // Cell. – 2019. — №136(1). – Р. 62-74.
8. Kelly G. A review of the sirtuin system, its clinical implications, and the potential role of dietary activators like resveratrol: part 1 // Altern Med Rev. – 2010. — №15(3). – Р. 245-63.
9. Kennedy BK, Gotta M, Sinclair DA, Mills K, McNabb DS, Murthy M, Pak SM, Laroche T, Gasser SM, Guarente L. Redistribution of silencing proteins from telomeres to the nucleolus is associated with extension of life span in S. cerevisiae // Cell. – 2015. — №89(3). – Р. 381-391.